肿瘤坏死因子受体1的信号传导与肿瘤的关系

中华首席医学网    2008年04月25日 16:40:00 Friday  

 

作者：马常慧,陈海滨

作者单位：汕头大学医学院组织胚胎学教研室，广东 汕头 515041

《汕头大学医学院学报》2008年3月23卷1期 个案报道

 

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【摘要】  肿瘤坏死因子(TNF)是一种有着极其广泛生物学活性的细胞因子，它有2种特异性受体，其大部分生物学效应是通过TNF受体1(TNFR1)介导的。TNFR1涉及促凋亡及抗凋亡2种截然不同的信号传导途径，TNFR1活化后细胞究竟是生存还是死亡则取决于双方信号水平的强弱对比及作用时机的不同。本文就TNFR1的信号传导途径及在肿瘤组织/细胞中的表达与功能方面作一综述。

【关键词】  肿瘤坏死因子受体1；信号传导；肿瘤

    肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)具有广泛的生物学活性，在内毒素性休克、炎症、免疫调节、细胞增生、细胞毒活性和抗病毒中起着重要作用。TNF诱导的各种反应是通过与细胞表面两类特异性受体相互作用而产生的，其生物学功能大部分由TNF受体1(TNF receptor 1，TNFR1)介导。本文就TNFR1的信号传导途径及在肿瘤组织/细胞中的表达与功能方面作一综述。

　　1  TNFR1的结构与功能

    TNFR1是分子量为55ku的Ⅰ型跨膜糖蛋白，广泛分布于正常细胞膜表面，也存在于多种肿瘤细胞表面。其前体含455个氨基酸，切除29个氨基酸的信号肽后，成熟膜蛋白含426个氨基酸。胞膜外区含182个氨基酸，其中4个富含半胱氨酸结构域，每个结构域包含6个保守半胱氨酸残基(24个)，其中3个N-糖基化位点，其功能主要是与三聚体形式的TNF结合。跨膜区有21个氨基酸。胞浆区较长，有223个氨基酸，其中有3个蛋白激酶C作用位点，1个蛋白酪氨酸激酶的作用位点。TNFR1在胞浆区有一个约80个氨基酸的死亡结构域，TNFR1的很多功能都与此结构域有关。TNFR1与TNF-α及TNF-β均有结合活性，有关TNFR1与TNF-α结合的研究比较多。当TNF-α与TNFR1结合后一方面可以介导凋亡信号，引起细胞凋亡，在抗肿瘤和抗病毒感染中发挥重要作用，同时也参与自身免疫性疾病和败血症中对自身组织细胞的损伤。TNFR1也可以介导细胞活化信号和增殖信号，诱导一氧化氮合成酶和白介素8的活性，活化核转录因子(Nuclear factor-kappa B，NF-κB)和激活蛋白1。TNFR1还诱导细胞间粘附因子1和白介素6的表达［1］。

　　2  TNFR1的信号传导

    在生理状态下，TNFR1信号途径是TNF依赖型的，此时非配体依赖的TNFR1信号凋亡通路被阻断，行使这种负调作用的蛋白是死亡结构域沉默蛋白(Silencer of death domains，SODD)。在非配体存在的情况下，SODD与TNFR1胞浆段的死亡结构域预先结合，形成SODD-TNFR1复合体，该复合体不能与含有死亡结构域的TNFR1结合蛋白(TNFR1-associated death domain protein，TRADD)等相互作用，TNFR1信号通路处于失活状态。给予TNF刺激后，SODD从复合体中脱落，TNFR1信号通路被打开［2］。

    TNF-α三聚体与TNFR1结合后可诱导自身及其下游蛋白死亡结构域的聚集。首先，TRADD与TNFR1通过死亡结构域之间的作用相互结合，然后TRADD作为一个衔接平台，进一步募集其他信号分子至激活受体，从而决定细胞生存与死亡。受体作用蛋白(Receptor-interacting protein，RIP)通过死亡结构域与TRADD结合,可进一步激活TNFR相关因子2(TNFR-associated factor 2，TRAF2)，活化的TRAF2再激活2个独立的信号传导途径①可通过磷酸化作用激活NF-κB诱导激酶，继而活化κB激酶复合物抑制蛋白，它可以磷酸化κB抑制蛋白，导致其降解从而失去对NF-κB的抑制，NF-κB转位至细胞核激活多种基因的转录，主要包括抗凋亡基因如细胞凋亡抑制蛋白基因-1、2，B细胞淋巴瘤-2基因,生长抑制和DNA损伤诱导基因45的转录，通过抑制半胱天冬蛋白酶-8(caspase-8)的活化等途径发挥抗凋亡作用。此外，TRAF2还可以激活p38激酶，此酶作为一个独立途径可介导NF-κB活化。②TRAF2还可与凋亡信号调节激酶,转化生长因子-β活化激酶,促分裂原激活的相关蛋白激酶等分子相互作用并最终激活c-Jun氨基端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)，通过JNK/SAPK途径抗凋亡［3，4］。另一方面，RIP相关死亡蛋白(RIP associated death domain protein，RIADD)亦可通过死亡结构域与RIP连接，其N端有caspase募集区，RAIDD通过该区激活caspase-2，诱导凋亡。TNF受体超家族成员6(Fas)相关死亡结构域蛋白(Fas-associated death domain，FADD)也可通过死亡结构域与TRADD结合，而其N末端的死亡效应域与附近的caspase-8前体或可能与caspase-10的前体相互作用，形成TNFR1-TRADD-FADD-caspase-8死亡诱导信号复合体，这种作用介导了caspase活化。活化的caspase进一步断裂并激活一系列效应caspase(caspase-3，-6，-7)，凋亡信号由此传入细胞内，最终引起细胞的凋亡［5、6］。
    因此，TNFR1涉及到促凋亡及抗凋亡两种截然不同的信号传导途径，究竟TNFR1活化后细胞是生存还是死亡则取决于双方信号水平的强弱对比及作用时机的不同。这与Fas虽不能活化NF-κB,但却比能活化NF-κB的TNFR1更有效地介导细胞凋亡信号。

　　3  TNFR1在肿瘤中的表达

    在M4、M5型急性髓性细胞白血病中，TNFR1表达增强，可能提示这两型细胞更容易凋亡［7］。同样，在人星形胶质细胞和恶性胶质瘤中，TNFR1蛋白的表达均比TNFR2占优势，与低度恶性的星形细胞瘤相比，TNFR1 mRNA大量表达于恶性星形细胞瘤中，尤其是恶性胶质瘤中。通过对卵巢癌［8］、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌［9］、前列腺癌及胆管癌的研究表明，TNFR1均表达上调，这提示TNFR1可能在癌细胞增殖加快，凋亡指数的改变中起作用，这导致了细胞代谢率的加快和突变机会的增加。在对各种癌细胞中TNFR1高表达深入研究发现，其可以通过不同的信号传导通路对细胞生物学行为产生影响，在不同细胞中即使通过相同的传导途径亦可以决定细胞不同的命运。Wen等［10］报道从一种永生化的小神经胶质细胞系中获得的上清液可以通过TNF和一氧化氮合酶的机制诱导神经元杂交瘤细胞系NSC-34细胞的死亡，研究中还观察到这种诱导细胞的死亡与细胞中转录水平和蛋白水平TNFR1的表达上调有关。Jackson等［11］在研究人类头颈部的鳞状上皮细胞癌时发现，TNFR1参与结构性NF-κB的激活和细胞的增殖。研究还发现，TNFR1在正常牙胚及成釉细胞瘤中均有表达，可能参与生牙上皮细胞分化及成釉细胞瘤的组织形成［12］。另外，喉鳞癌组织表达TNFR1而缺乏TNFR2的表达，TNFR1表达增强，引起其信号传导通路中TRAF2的募集增多，二者呈明显正相关。我们可以认为在人喉癌组织中，TNFR1介导的信号传导以抑制肿瘤细胞凋亡为主［13］。TNFR1的高表达不仅与细胞增殖及凋亡有关，亦可以影响细胞形态及其相关功能。Laskov等［14］研究发现，Romas细胞主要表达TNFR1受体，TNFα通过与TNFR1的结合，发挥一系列作用，包括使细胞形态发生改变，微绒毛、丝状伪足、细胞褶皱数量和复杂性增加，细胞间黏附分子1和FAS受体的表达上调，导致细胞聚集和同型细胞间黏附性增强等。目前对于TNFR1在人类全身各系统肿瘤中的表达研究还不是很深入，在造血系统、神经系统、泌尿生殖系统、消化系统以及头颈部的恶性肿瘤中，TNFR1均表达增强，其究竟是介导细胞增殖还是凋亡，则依据不同组织来源的细胞和细胞的不同功能状态有很大的区别。

　　4  TNFR1与肿瘤的恶性进展及预后

    在恶性星形胶质瘤中，TNFR1可能增加细胞对TNF诱导的凋亡信号的敏感性和通过NF-κB的诱导和活化参与低度恶性星形细胞瘤的形成和向恶性胶质瘤的恶性进展［15］。在消化系统的肿瘤中，高分化的胃癌细胞中TNFR1数目最多，提示TNFR1的数目可能与胃癌细胞的分化程度有关。同样，对大肠癌的研究中也揭示，TNFR1的表达与大肠癌的其它临床病理因素都无关，只与肿瘤的分化状态有关。高表达TNFR1的病人存活率较高，TNFR1的高表达在Dukes C期的大肠癌中可以作为独立的预后因素［16］。在胆管癌中TNFR1的高表达与胆管癌的分化程度及有、无淋巴结转移等无关，只与浸润深度呈负相关［17］。目前的研究结果表明，TNFR1无论是与肿瘤的分化程度还是浸润深度相关，都不同程度参与了肿瘤的恶性进展过程，并在其中扮演了重要的角色。

    综上所述，TNF的很多功能都需要与其受体结合后才能实现，而TNFR1又承担了TNF的大部分信号传导，研究TNFR1的信号传导通路及其在疾病尤其是肿瘤中的作用机制，对于进一步阐示肿瘤的发病机制和抗肿瘤药物的开发都具有重要的意义。目前的研究多集中于对其信号传导通路的单独研究和TNFR1在肿瘤组织中表达水平的研究层面上，研究手段局限于免疫组化等传统的实验方法。若能结合RNA干扰等近年来新兴的实验方法，更深入研究肿瘤细胞中TNFR1信号传导通路的机制及其决定因素和对肿瘤生物学行为的影响，则可以极大地拓展对TNFR1的研究空间。

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