应激、神经肽Y与血管重构

中华首席医学网    2008年05月15日 12:12:12 Thursday  

 

作者：徐拯， 周江睿， 蒋春雷

作者单位：第二军医大学海医系，上海 200433

《海军医学杂志》2008年3月29卷1期 综述与讲座

 

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【关键词】  应激；神经肽；血管重构

　　神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）是由36个氨基酸残基组成的多肽，属胰多肽家族，广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统，是含量最丰富的神经肽之一。NPY的生物学作用极为复杂，除与学习、记忆、惊厥、疼痛、摄食等有关外，与应激的关系也十分密切，在中枢作为抗焦虑的神经调节因子，在外周则存在于交感神经内（在某些动物种属中还存在于血小板），具有收缩血管的功能，还可作用于血管使其增生。本文集中讨论NPY对于外周血管系统的作用。

　　1  NPY的研究概况
   
　　NPY是一种广泛存在于中枢和外周并维持内环境稳态的激素。在中枢，NPY有抗焦虑抗癫痫功能，并且具有抑制生殖、抑制肌肉兴奋、抑制交感兴奋的作用，导致人体的血压、心率、代谢下降［1］， 它还能够促进食欲，并因此成为节食药物的靶点。但是，外周的NPY具有正向的刺激作用，它和糖皮质激素以及儿茶酚胺共同增强应激反应。NPY在外周能诱导血管收缩、血管平滑肌增殖，导致血脂升高、糖耐受，释放脂肪细胞因子。
    　　
　　NPY的作用主要通过与它的受体结合来完成，NPY被酶DPPIV（也称为CD26）修饰，将NPY1-36变成NPY3-36,后者与Y2/Y5受体具有更高的亲合力［2］。NPY能上调自身受体，并参与免疫反应以及增殖各种类型的细胞（囊括了从平滑肌细胞到前体脂肪细胞）。突触后的Y1受体通过增强去甲肾上腺素的作用以及刺激平滑肌细胞增殖而直接或间接地介导了血管收缩［3］。Y1和Y5受体对于导致粥样斑块的形成有重要作用。Y2受体不但通过本身，同时也与Y5受体协同作用来加重粥样硬化斑块的形成，它们能刺激内皮细胞的增生、迁移和毛细血管的形成［4］。Y2受体除了具有致粥样斑块形成的作用外，还能够抑制突触前的去甲肾上腺素(NE)的释放［5］。

　　2  NPY、应激与血管收缩
    　　
　　尽管NPY和NE通常同时释放并且互相协作共同在交感神经接头处起作用，但是在不同的情况下，它们之间的释放比例以及对于血管功能的调节是不同的。肌肉交感神经处的兴奋和急性应激通常释放NE，肾上腺激素的调节作用主要是维持动脉血压以及短时间内收缩血管和心脏。当然还包括β-肾上腺素的脂溶解作用，这被认为是应激导致人体体重下降的主要原因［6］。而NPY是在长期应激或极度剧烈刺激下释放的，如耗竭性的运动并伴有缺氧、新生儿分娩、强烈的恐慌后、暴露在酷寒之下。它导致了长期的血管收缩，并且通过平滑肌的增殖而重构血管。NPY还能刺激单核细胞迁移和激活［7］，对T淋巴细胞功能的增强产生双峰效应［8］，激活血小板，导致粥样硬化。这些效应表明NPY是一种具有长期、慢性调节功能的物质。
    　　
　　Zukowska［9］在冷应激模型中发现大鼠血浆的NPY浓度增高。将大鼠暴露在冰水中2 h，发现平均动脉压和心率增加，肠系膜血流量减少，肠系膜血管阻力增加，这些变化在冰水刺激过后仍持续1 h。Y1受体拮抗剂BIBP3226抑制80％以上的血管收缩效应。同样，NPY作用于人的冠脉也导致剧烈的血管收缩，这和人的心理应激产生的效果类似［10］，都严重减少了冠脉的血流量。无论是人还是老鼠，应激诱导的血浆NPY增加以及血管收缩反应，都是男（雄）性大于女（雌）性。这种由性别引起的差别可能和男性激素能够刺激NPY基因的表达有关［11］。

　　3  NPY与粥样斑块的形成
    　　
　　NPY除了能增强血管收缩，还能导致血管再狭窄。NPY对体外培养的原代血管平滑肌细胞具有明显的增殖作用，Y1和Y5受体拮抗剂则能阻断这一作用［4］。研究表明，寒冷刺激能加重球囊扩张损伤引起的粥样斑块样血管阻塞（斑块中包含脂质沉淀、微血管和新生内膜）［12］。作用于损伤部位的NPY缓释球（10 μg/14 d）能导致类似的严重的斑块样损伤［13］，并且Y1受体拮抗剂能完全阻断这种由应激或者NPY导致的血管阻塞［11］。
    　　
　　DPPIV抑制物和Y1受体激动剂的功能一样，都可阻止NPY1-36变为NPY3-36，后者对Y2/Y5受体具有更高的亲合力。因此，DPPIV抑制物能增强Y1受体介导的NPY效应，使经过球囊损伤后的颈动脉完全被粥样斑块阻塞，对照组结果则相反［13］。DPPIV除了裂解NPY外，也裂解胰岛素增敏激素GLP-1（7-36），将它变成无活性的GLP-1（9-36），因此DPPIV变成抗糖尿病药物的靶点［14］。从目前的对于血管再狭窄以及NPY/Y1受体在粥样斑块形成中的作用的认识来看，糖尿病患者使用DPPIV抑制物作为治疗药物存在潜在的风险。

　　4  NPY与血小板
    　　
　　NPY造成血管阻塞的另外一个因素是血小板。这种无核细胞充满了生长因子，经常存在于斑块和血管损伤的周边，直接或间接地参加了血管重构。目前的研究［15］表明，大鼠和某些小鼠的血小板及巨核细胞表达NPY。血小板不表达NPY的小鼠（C57BL/6）的股动脉在球囊扩张损伤后不易引起再狭窄，而血小板表达NPY的小鼠（SV129/X1）极易引起再狭窄。
   
　　NPY基因敲除小鼠注入SV129/X1的血小板，结果显示血小板源性的NPY明显导致血管平滑肌的增生、新生内膜的形成、单核巨噬细胞渗透到血管损伤处。免疫组化研究也表明NPY系统参与了动脉粥样硬化的形成过程。有趣的是，健康人的血小板不表达NPY，但在某些情况下［16］，如心情沮丧以及一些有外周血管性疾病的人表达。

　　5  NPY与血管生成
    　　
　　NPY介导的增殖不仅仅局限于血管粥样斑块样重构。Zukowska的研究表明，NPY主要通过激活Y2受体刺激正常血管的生成。体外实验表明，NPY能刺激内皮细胞的活化、增殖、迁移和管腔的形成［17］。将大鼠的动脉环包埋在胶原中，NPY能刺激它生长出长度和厚度与正常血管类似的血管芽。这个成长过程在eNOS基因敲除小鼠中被阻断，表明NPY介导的血管生长是通过eNOS来完成的［18］。NPY也诱导其他生长因子的表达，如碱性成纤维生长因子（bFGF）及血管内皮生长因子（VEGF），这些都是NPY引起效应的一部分下游介质［18］。
    　　
　　NPY诱导的增殖能造成血管粥样斑块的形成，但同时能让缺血组织的血管实现再通。股动脉阻塞诱导的下肢缺血能上调NPY、Y2/Y5受体和DPPIV的表达，并增加了静脉中NPY的浓度［19］。对于缺血组织用外源性局部的NPY处理（通过缓释小球），在阻塞物下层形成新的毛细血管，在阻塞的股动脉周围形成新的肌动脉，NPY通过这种方式改善血流及患肢功能［19］。另外，NPY的类似促血管新生的作用在伤口修复中也被证实［20］。老年人再生血管的能力减弱，NPY介导的血管新生能力也减弱，与之伴随的是Y2受体及DPPIV的减少［21］。NPY/Y2/DPPIV的促血管新生的功能，对缺血组织的血管再通、伤口愈合以及老年人的血管再生也许能成为一种新的治疗方法。但NPY的这种作用也会造成肿瘤和视网膜的病理性血管再生。因此，在某些情况下Y2受体拮抗剂也能成为治疗性药物。

　　6  NPY与血管内皮细胞
    　　
　　NPY与血管内皮细胞的关系十分复杂。在体外实验中，NPY能使单层血管内皮细胞的通透性增加，在缺氧的情况下这种情况更严重，Y3受体在其中起到关键作用［22］。考虑到NPY可促进内皮细胞的增生，是否由于细胞的增生导致局部缺氧而引起的内皮细胞功能不全，使细胞间连接松弛导致该结果，尚不清楚。最近的研究表明，血管内皮细胞也表达Y1受体，同时它自己也表达NPY。因此，内皮细胞很可能存在NPY的正反馈机制，即NPY通过与受体结合增加细胞内钙离子浓度，而增加的钙离子浓度又引发了一系列因子的释放，比如NPY和内皮素(ET-1）［23］。因此，少量的局部范围的NPY就可以对内皮细胞起到很强的作用。NPY对于内皮细胞的影响有可能是导致应激性心血管疾病的关键环节。

　　7  结语
   
　　近年来的研究表明，与应激关系密切的NPY无论在外周还是在中枢都起着重要的调节作用，尤其和心血管系统的关系更为紧密。NPY在原发性高血压、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病的发生发展过程中有着极其重要的病理生理学意义。NPY对心血管的调节，在应激引起的心血管疾病中起重要作用，研究该调节机制对于临床预防和治疗一些心血管疾病具有重要的意义。

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