老年非小细胞肺癌患者完全切除术后长春瑞滨加顺铂辅助化疗

中华首席医学网    2007年11月22日 15:24:12 Thursday  

 

作者：评价者：杨学宁 文献合成者：张一方

作者单位：广东省人民医院肿瘤中心胸部肿瘤综合科、广东省肺癌研究所， 广州 ５１００８０

《循证医学》2007年9月7卷5期 文章

 

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【关键词】  肺肿瘤　药物治疗　辅助性　顺铂　生存

　　Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ａｎｄ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｆｏｒ Ｅｌｄｅｒｌｙ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ Ｒｅｓｅｃｔｅｄ Ｎｏｎ-Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ／／ＹＡＮＧ Ｘｕｅ-ｎｉｎｇ， ＺＨＡＮＧ Ｙｉ-ｆａｎｇ

　　Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｌｕｎｇ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ； ａｄｊｕｖａｎｔ； Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ； ｓｕｒｖｉｖａｌ

　　Ａｕｔｈｏｒｓ ａｄｄｒｅｓｓ： Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００８０， Ｃｈｉｎａ

　　１  文献类型

　　治疗。

　　２  证据水平
　
　　１ａ。

　　３  文献来源

　　Ｐｅｐｅ Ｃ， Ｈａｓａｎ Ｂ， Ｗｉｎｔｏｎ ＴＬ， ｅｔ ａｌ． Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ａｎｄ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎａｄａ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ Ｓｔｕｄｙ ＪＢＲ．１０［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００７，２５（１２）：１５５３－１５６１．

　　４  背  景

　　２００４－２００５年，三个临床试验证实，新型化疗方案可以使Ⅰ～ⅢＡ期手术完全切除肿瘤的非小细胞肺癌（ｎｏｎ-ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）患者提高生存率。加拿大国家癌症中心ＪＢＲ．１０研究项目（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎａｄａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｇｒｏｕｐ，ＮＣＩＣＣＴＧ ｓｔｕｄｙ ＪＢＲ．１０）进行了一项针对ⅠＢ期或Ⅱ期根治性术后的老年ＮＳＣＬＣ患者应用长春瑞滨及顺铂进行辅助化疗的Ⅲ期临床随机对照研究。本研究提示，对于占ＮＳＣＬＣ患者多数的老年病人施行基于铂类或长春瑞滨的辅助化疗，在提高总体生存率的同时，毒副反应在可以接受的范围内。

　　５  目  的

　　回顾性分析ＮＳＣＬＣ患者中年龄因素对生存率、辅助化疗接受情况及药物毒性的影响。

　　６  条  件

　　加拿大国家癌症中心ＪＢＲ．１０研究组的多中心随机对照临床试验。

　　７  方  法

　　回顾性分析，流程图见图１。
　
　　８  对  象

　　基线特征类似的ⅠＢ期或Ⅱ期行根治术的老年（≥６５岁）ＮＳＣＬＣ患者。
　
　　９  干  预

　　将符合条件的患者分为两组：长春瑞滨及顺铂辅助化疗或观察。长春瑞滨于辅助化疗第１、８、１５及２２天给药，剂量为２５ ｍｇ／ｍ２；顺铂于第１、８天给药，剂量为５０ ｍｇ／ｍ２，２８天为一个辅助化疗周期。给药组至少完成一个周期化疗。

　　１０  评价指标

　　年龄因素对总生存率、辅助化疗接受情况及毒副反应的影响。

　　１１  主要结果

　　按照辅助化疗周期，入组的老年ＮＳＣＬＣ患者分为三组。应用长春瑞滨行辅助化疗的患者，第一组接受了少于１０个周期的治疗，占总人数的７１．４％；第二组接受了１０～１５周期治疗，占总人数的２８．６％。没有患者接受所有１６周期的辅助化疗。应用顺铂辅助化疗的患者，第一组接受了不到５个周期的治疗，占总人数的４９．２％；第二组接受了５～７周期的辅助化疗，占总人数的１９．１％；第三组接受了所有的８个周期治疗，占总人数的３１．８％（由于聚类分析上调或下调的原因，百分率相加可能不到１００％）。

　　在所有参加试验的病人中，老年患者应用顺铂的平均剂量为１４．１ ｍｇ／（ｍ２·ｗ）（Ｐ＝０．００１）；应用长春瑞滨的平均剂量为 ９．９ ｍｇ／（ｍ２·ｗ）（Ｐ＝０．００４）。

　　对于辅助化疗中出现的毒副反应，老龄组和年轻组并没有显著差别。

　　根据生存率资料分析，老龄患者和年轻患者辅助化疗后的总体生存率略有差别。似乎年轻患者的生存率稍长于老年患者。但值得注意的是，这些入组的老龄患者普遍ＰＳ（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ）评分高于年轻患者，而且该组的辅助化疗剂量低于年轻组。

　　数据同样证实，辅助化疗的毒副作用并不是随着患者年龄的增长而增加。

　　１２  结  论

　　尽管大于６５岁的老年ＮＳＣＬＣ患者耐受化疗药物的剂量较低。但长春瑞滨及顺铂的辅助化疗可以改善其生存率，并且毒副反应在可接受的范围内。

　　１３  评  论

　　手术切除是治愈早期ＮＳＣＬＣ的最重要手段。但即使是ⅠＡ、ⅠＢ和ⅡＡ期ＮＳＣＬＣ，５年生存率也仅约６３％、４６％和５２％［１］。术后最常见的治疗失败情况是远处转移，这已超出局部治疗的范围，必须考虑全身治疗。最近发表的ＩＡＬＴ、ＡＮＩＴＡ和ＪＢＲ．１０三个大规模随机对照临床试验显示术后辅助化疗可提高完全切除术后ＮＳＣＬＣ患者的无复发生存率（ｒｅｌａｐｓｅ-ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＲＦＳ）和总生存期（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）［２－４］。更重要的是，相对于晚期ＮＳＣＬＣ一线化疗提高中位生存期（ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ，ＭＳＴ）仅约２个月而言［５］，辅助化疗患者ＭＳＴ的提高则以年计（ＡＮＩＴＡ研究达到２２个月）！

　　目前，６５岁以上老年ＮＳＣＬＣ患者已占到肺癌总发病人数的５０％以上。这些患者中约１／３可以接受手术，他们可能是可治愈的。无论是东方还是西方国家的资料均显示，老年患者，甚至８０岁以上患者仍可安全地接受单肺叶、双肺叶甚至全肺切除术，并可获得与年轻患者相似的长期生存［６，７］。

　　随着化疗安全性的提高，越来越多的老年ＮＳＣＬＣ患者能够安全地接受化疗。虽然多数的随机对照临床试验将老年人排除在外，但大样本回顾性分析显示，老年Ⅳ期ＮＳＣＬＣ可与更年轻的患者一样从化疗中获益［８］。已发表的对入组患者年龄不设上限（未针对老年患者予以预先分层）的大规模随机对照研究亚组分析亦显示≥７０岁的老年患者与 ＜ ７０岁的患者一样能够从化疗中获益，而且疗效相似［９，１０］。虽然≥７０岁的老年患者不良反应更多，但严重不良事件多与顺铂无关。因此，有的研究组织建议脏器功能好的老年患者选用第三代化疗药物（包括长春瑞滨、吉西他滨和紫杉类）含铂双药方案［１１］。

　　理论上，ＰＳ状况更好的可手术老年患者亦可从术后辅助化疗中获益。但至今没有针对术后老年ＮＳＣＬＣ患者的研究（包括预先的分层随机）支持辅助化疗在老年患者中的地位。然而，通过对ＪＢＲ．１０研究的回顾性分析，我们获得了非常有益的证据。

　　ＪＢＲ．１０研究对入组患者年龄未设上限，最大入组患者年龄达到８２岁，入组的４８２名患者中， ＞ ６５岁患者有１５５人（约占总入组例数的１／３）。Ｐｅｐｅ等［１２］对这些资料进行了深入的回顾性亚组分析。分析结果显示， ＞ ６５岁老年患者接受辅助化疗者的生存优于观察者（５年生存率分别为６６％和４６％，Ｐ＝０．０４）。在接受辅助化疗的患者中，虽然 ＞ ６５岁组的ＰＳ评分明显差于≤６５岁组，合并症多于≤６５岁组，化疗强度明显低于≤６５岁组，仍然获得了与≤６５岁组相似的长期生存。这一结果支持老年患者接受长春瑞滨加顺铂（ＮＰ）方案术后辅助化疗。但对于 ＞ ７５岁亚组则不明确。

　　虽然 ＞ ６５岁组在毒性、住院时间和化疗相关死亡等方面与≤６５岁组相似，但是， ＞ ６５岁组在化疗的总次数、长春瑞滨化疗次数、顺铂化疗次数、化疗剂量强度和完成化疗人数等方面均明显少于≤６５岁组，而且有更多的老年患者中途拒绝化疗。这提示，无论是医师还是患者均对给予 ＞ ６５岁患者术后辅助化疗有一定的疑虑， ＞ ６５岁组化疗毒性与≤６５岁组相似可能与化疗强度不足有关。

　　Ｍｅｔａ分析已显示，铂类尤其是顺铂在晚期ＮＳＣＬＣ中的地位［１３，１４］。目前术后辅助化疗阳性结果均来自含有ＮＰ方案的研究［２－４］。ＮＰ每周方案与其他第三代含铂联合方案疗效相似，但不良反应发生率较高［１５－１７］。不过，仅紫杉类＋卡铂方案较ＮＰ方案在毒性和生存质量方面有明显的优势［１５］，其余第三代药物＋顺铂双药方案则与ＮＰ方案相似［１５－１９］。ＮＰ方案不良反应发生率较高，这点在ＪＢＲ．１０和ＡＮＩＴＡ研究中亦得到证实，虽然比晚期ＮＳＣＬＣ一线研究中稍低。

　　在我国，目前ＮＰ方案通常是３周给药（长春瑞滨２５ ｍｇ／ｍ２，第１、８天给药，顺铂７５～８０ ｍｇ／ｍ２，第１天或第２天或分次给药），３周方案疗效、毒性与其他第三代含铂双药方案相似［１８］，耐受性更好。鉴于ＮＰ方案价格相对便宜，如能够证实在辅助化疗中３周方案与每周方案一样有效，则ＮＰ方案在我国可能更易得到推广。但仍应探讨在晚期肺癌中证实有效性较高且安全的化疗方案在术后辅助化疗中的应用，尤其是对于紫杉醇＋卡铂方案甚至非含铂方案。毕竟，仍有一部分老年患者由于合并症的原因并不适合顺铂化疗。

　　当然，本研究也存在明显的缺陷。首先，对年龄的分层分析并非ＪＢＲ．１０研究原始设计的一部分，正如同回顾性分析，其可靠性不如前瞻性研究；其次，能够进行分析的 ＞ ６５岁的老年患者虽然接近１／３，但来自７５岁以上患者则较少（辅助化疗组仅２３例），也就是说，该研究的结果将难以适用于７５岁以上的患者。此外，本研究的结果并不适用于所有的老年患者，因为符合入组条件参加临床试验的患者的健康状况可能要好于一般的老年患者。

　　但即使如此，因为该亚组分析的结果与ＪＢＲ．１０研究总分析的结果是相似的，基于严格随机对照临床试验ＪＢＲ．１０的回顾性分析仍为我们提供了当前较为可靠的证据。

　　我们仍然缺乏前瞻性随机对照临床试验来证实术后辅助化疗对老年患者的价值。对老年患者人群中（尤其是超过７５岁的人群）术后辅助化疗的地位仍然需要更多的证据。

【参考文献】
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　　Ｈｏｔｔａ Ｋ， Ｍａｔｓｕｏ Ｋ， Ｕｅｏｋａ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔａ-ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｔｏ Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ-ｓｍａｌｌ-ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００４，２２（１９）：３８５２－３８５９．

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