年龄相关性黄斑变性的治疗研究新进展
【摘要】 年龄相关性黄斑变性是一种随年龄增长而发病率逐渐上升的黄斑部疾病。主要由视网膜色素上皮细胞和视网膜退行性变而引起的不可逆性的中心视力下降或丧失。近年来,对多种类型年龄相关性黄斑变性尤其是新生血管型(agerelated macular degeneration, ARMD)的治疗已经进行了大量的多中心的临床实验观察，涌现出光动力疗法、药物治疗、放射治疗、激光光凝、黄斑下手术、经瞳孔温热治疗、中医药治疗等方法，本文就ARMD目前有关的治疗方法及其进展做一综述。
【关键词】 年龄相关性黄斑变性 脉络膜新生血管 综述文献
0引言
年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, ARMD)，是一种随年龄增长而发病率逐渐上升的黄斑疾病。主要由视网膜色素上皮(RPE)细胞和视网膜退行性变而引起的不可逆性的中心视力下降或丧失。该疾病是西方国家老年人低视力和致盲的首要原因。随着我国经济文化、卫生条件的提高和改善,发病率也随之上升。一项［1］关于中国陕西省农村ARMD调查显示，在当地40～49岁年龄组人群中 ARMD患病率为0.47%，80岁年龄组人群ARMD患病率上升至11.90%。上海市［2］曹家渡街道≥50岁人群中ARMD的患病情况显示在ARMD的发病率在2.9%～12.9%之间,各年龄组的发病率不同,年龄越大发病率越高。
目前认为年龄、人种、家族遗传、先天缺陷、吸烟、环境因素、饮食习惯、慢性光损害、心血管疾病、营养缺乏等均可能参与本病的发生。迄今为止针对于本病还未有明确的治疗方法来提高视力或防止视力恶化［3］。本文就ARMD目前有关的治疗方法及其进展做一综述，分析其安全性和有效性，以期望能够给临床治疗方法的选择作一参考。
1临床分型
临床上主要将ARMD分为萎缩型与渗出型两大类：萎缩型ARMD多见于50岁以上的老年人,双眼发病,视力呈缓慢进行性下降,眼底表现为脉络膜毛细血管萎缩，黄斑部色素紊乱,有玻璃膜疣。渗出型ARMD多为一眼先发病,主要特点是有脉络膜新生血管（CNV）的形成［4］。
2治疗方法
萎缩型ARMD有少部分药物治疗以及配戴低视力助视器的方法,但疗效不是很明确，中医理论逐渐被用于治疗ARMD且报道对萎缩型效果更好。近年来在治疗上取得多数进展得主要是针对渗出型ARMD的方法。
2.1光动力疗法 光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)采用静脉给予光敏剂,再用低能量激光照射脉络膜新生血管，使光敏剂受激光照射后释放出大量能量。从而损害脉络膜新生血管内皮细胞，激活血小板引起凝血，阻塞异常血管,形成血栓,使血管闭塞,最终导致新生血管萎缩。光动力治疗年龄相关性黄斑变性小组（TAP)和维替洛芬光动力治疗小组（VIP)的研究表明 ［5］：在TAP研究1a随访组中的中心凹下CNV患者中61%患者视力有改善或者无下降。视力平均下降7个ETDRS字母。Potter等［6］收集了10例视力低于34个ETDRS视力表数字的ARMD所致CNV经PDT治疗后病例，对其随访结果显示低于基线水平的低视力患者对PDT疗法依然有较好的反应性。金陈进等［7］在血管内皮细胞和视网膜色素上皮细胞的实验研究中提出对早期脉络膜新生血管行PDT治疗可能会减少临近RPE细胞或神经细胞的损害。Gelisken等［8］报道术后2wk内22%的患者可见轻重不等的出血,3.8%的患者最终发生中度或重度视力障碍。推测可能是PDT激光治疗使病变部位附近的脉络膜血流发生变化,照射部位的CNV血管壁损伤引起了出血。而Chaudhry等［9］报道患2级隐匿性CNV且曾接受过华法林抗凝治疗的ARMD患者再次行PDT治疗是发生PDT术后黄斑下出血的危险因素。并且Tatar等［10］认为PDT治疗CNV有可能引起VEGF表达增加，以及降低PEDF，从而产生危害。因此对于PDT的使用期待更加长期以及大样本量的临床随即对照实验的观察结果的报告。
2.2药物治疗 诸多研究表明视网膜缺血是ARMD所致CNV发生的基础,血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等均参与CNV的形成。其中VEGF在新生血管的形成中起主要作用。针对于抑制新生血管生成的药主要有以下几种类型。
2.2.1血管内皮生长因子抑制剂 VEGF在ARMD患者的RPE以及CNV中均有表达,多项研究［11］表明VEGF抑制剂可预防新生血管形成。Pegaptanib sodium（哌加他尼钠）可以特异地与细胞外VEGF的异构体结合,并抑制其活性,阻碍其与VEGF的受体结合,从而抑制新生血管生成。眼新生血管VEGF抑制剂研究组的两个Ⅲ期临床试验［12］结果显示与对照组相比，更多Pegaptanib组患者视力提高。Ranibizumab是人工改良鼠多克隆抗重组VEGF抗体衍生体。它能够与VEGF异构体结合并使其失活,从而抑制新生血管的形成并且增加血管通透性。一项关于用Ranibizumab治疗典型或者隐匿性ARMD继发CNV的临床对照试验［13］结果显示Ranibizumab患者视力升高的比例到第12mo时视力提高可达基线的3倍，而对照组的患者视力下降，显示Ranibizumab治疗可被良好耐受。Bevacizumab是一种重组人单克隆抗体,通过抑制VEGF从而抑制新生血管的形成。最近［14］已通过玻璃体腔注射以及静脉用药来进行ARMD继发脉络膜新生血管的治疗。Small interfering RNA(siRNA)是一段能够与VEGF基因mRNA直接结合的双链RNA分子，从而达到抑制CNV形成的目的。目前［15］有以VEGFA mRNA为靶目标的Cand5和ALNVEG01,以及以VEGFR1 mRNA 为靶目标的Sirna027等。近年来血管内皮生长因子抑制剂研究和应用得到了很大的发展，但在能否进行联合用药方面的研究还需要比较Pegaptanib 和Ranibizumab在Ⅲ期临床试验中患者的视力以及血管造影结果，同时关于一些其他的药物如VEGF Trap［16］以及酪氨酸激酶受体抑制剂［17］的研究也正在开展当中。
2.2.2皮质类固醇药物 皮质类固醇药物治疗ARMD继发的CNV是通过降解细胞间质从而抑制新生血管的生长。Triamcinolone acetonide (曲安奈德)，人工合成的长效肾上腺皮质激素，主要抑制血管内皮细胞的移行及血管形成。但［18］曲安耐德治疗黄斑变性的安全性、有效性还需要进一步的试验研究的证实。Anecortave acetate (乙酸阿奈可他)通过抑制细胞外、血管内皮细胞移行和增殖所需的蛋白酶来抑制脉络膜新生血管。一项［19］关于单独使用Anecortave Acetate的临床试验结果显示15 mg剂量能够维持原有视力而且抑制了CNV损伤的扩大。可见AnecortaveAcetate是一种对于ARMD行之有效的治疗方法。
2.2.3其他药物 例如维生素和矿物质元素尤其是锌可以降低CNV进行性发展的危险或者阻止晚期ARMD的进展. 美国多中心“年龄相关性眼病研究”(AREDS)［20］表明,同时补充锌和抗氧化剂(维生素C，E及β胡萝卜素)能使中、晚期ARMD病情进展降低,视力丧失减少,但不能减缓早期ARMD的进展。
2.3放射治疗 放射治疗（radiotherapy）的原理是基于CNV的新生血管内皮细胞和巨噬细胞增殖旺盛，对放射线十分敏感，视网膜神经细胞和色素上皮细胞则相对放射线不敏感。放射线能使新生血管闭塞,却又能使正常的视网膜免受损害。Barak等［21］的一项立体定向外照射治疗新生血管性ARMD观察结果显示治疗后视力比治疗前有显著提高，且没有患者有急性副作用的报道。综合多数探索性临床试验结果发现［22］放射治疗对渗出性ARMD的CNV有一定疗效,可使CNV停止生长或消退,促使视网膜下的浆液、血液再吸收。但是有关放疗的具体机制、有效剂量、治疗的效果、能否用于早期病变的治疗以及适应证等问题仍有待进一步的探讨。
2.4激光光凝治疗 ARMD的激光治疗(laser photocoagulation)主要针对脉络膜下新生血管, 治疗基础是激光能量被视网膜色素上皮和脉络膜色素上皮吸收，然后转化为热能扩散至临近组织，使新生血管发生凝固性坏死而封闭从而使渗漏停止。然而光凝治疗CNV的疗效各不相同，且光凝玻璃膜疣并未减缓CNV的发展,反而在短期内增加CNV发展的趋势。近来，一项对具有典型的黄斑中心凹下CNV患者进行激光治疗的临床研究［23］结果显示治疗后无急性视力下降，所有患者显示积血吸收以及渗出消失，治疗后中心暗点无明显改变。3a的随访中9例患者经FFA/ICGA证实CNV关闭且无复发。可见激光治疗是一种行之有效的针对于ARMD所至典型的黄斑中心凹下CNV的治疗方法，但是激光治疗有复发率高,治疗后视力立即下降等缺陷。因此,激光治疗对ARMD的疗效还有待于进一步观察。
2.5手术治疗 手术治疗ARMD主要是为了清除视网膜下积血,防止血红蛋白对视网膜外层细胞、光感受器外层与视网膜内层细胞的毒性以及积血对RPE与外层视网膜之间正常生理代谢的阻碍。目前一项黄斑下手术的临床试验［24］报道手术移动新生血管并没有导致ARMD的患者视力的提高。该种手术［25］对视网膜感光层、RPE和脉络膜毛细血管均有损害。大量数据统计显示［26］，目前，对于手术治疗ARMD的效果仍存在争议且临床报道病例数量太少。多数学者认为,手术治疗在老年性黄斑病变的效果还有待进一步观察。
2.6经瞳孔温热疗法 经瞳孔温热疗法（transpupillary thermotherapy, TTT）是利用高温(44℃)引起血管栓塞的理论,将低能量的近红外激光经透明的眼屈光间质, 作用于视网膜或脉络膜病灶上,引起细胞的损伤以致坏死,最终导致CNV封闭。一项关于TTT治疗继发于ARMD的CNV后28mo的随访［27］结果报道TTT治疗典型性和隐匿性CNV患者的中期疗效较稳定，视力下降和少数复发依然存在。但在另一项评价使用TTT治疗渗出性ARMD的远期疗效的临床研究［28］结果显示尽管 TTT治疗后多数患者远视力和近视力可达到稳定，但随时间的推移有显著下降，然而并未近一步恶化。TTT的出现为治疗ARMD的CNV提供了一种好的方法，但目前研究大多存在样本小，随访时间短等缺点，还不能对TTT的疗效做出全面的评价。
2.7中医药治疗 中医理论认为ARMD的发生与肾、脾和肝功能失调有关。根据ARMD患者眼底局部情况辨证施治。有报道［29］使用银杏叶提取物来治疗ARMD继发的CNV。但这些报道均存在样本数量小、不随机、无双盲、缺乏对照或对照不合理、随访时间短或没有随访等。关于应用中医理论对ARMD进行治疗的研究还需要继续深入开展下去，为预防和冶疗本病寻求更多的有效方法。
3结语
由于ARMD的致病因素及其病理生理机制以及该疾病的发生和发展过程尚无完全明了,所以在ARMD的治疗方面仍然没有出现一些有效的措施,现今医学界对新生血管型年龄相关性黄斑变性的治疗已经进行了大量的观察研究，以强有力的数据资料说明：激光光凝仅适用于少部分患者,而且治疗效果不尽人意；使用维替洛芬的光动力疗法，经瞳孔热疗等短期疗效较好，但如何减少治疗后CNV复发和残留,还要大样本长期随访；而像黄斑下手术之类的手术治疗其效果还需要大量的临床资料来进行观察，同时减少手术所带来的并发症也是需要攻克的一个难关；放射治疗的方法和技术还需要进一步完善；近年来不断涌现出的血管内皮生长因子抑制剂，皮质类固醇药物，维生素和矿物质元素尤其是锌等这一类老药新用，给人们带来了新的希望，然而将其应用于ARMD的治疗方面还需要更进一步的观察；国内也有报道将抗氧化类物质例如银杏提取物等应用于ARMD治疗，国外也有开展，但都因为观察样本量较小而无明显的说服力。期望在不久的将来能够探讨出一个有效的针对于ARMD的综合治疗方案,并在早期治疗方面有所突破。对于老年性眼病的防治工作具有重要意义。
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