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糖尿病视网膜病变相关基因多态性的研究进展

首席医学网      2008年11月07日 11:38:44 Friday  
 

作者：张清，唐罗生    作者单位：（410011）中国湖南省长沙市，中南大学湘雅二医院眼科

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【摘要】  　　糖尿病视网膜病变是重要致盲性眼病之一，其发生和进展与血糖水平、疾病病程、环境及遗传等多种因素有关。近年来，随着基因多态性与糖尿病视网膜病变关系的研究不断深入和扩展，已经筛选出可能与之相关的数十种基因。现将与糖尿病视网膜病变密切相关基因的研究进展综述如下。

【关键词】  糖尿病视网膜病变；基因；多态性

　　Recent advances in the studies on genetic polymorphism associated with diabetic retinopathy

　　Qing Zhang, LuoSheng Tang

　　Department of Ophthalmology, the Second Hospital of Xiangya Medical College, Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China

　　Correspondence to: LuoSheng Tang. Department of Ophthalmology, the Second Hospital of Xiangya Medical College, Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China.  tangls57@vip.sina.com

　　AbstractDiabetic retinopathy (DR) is one of important eye diseases that may cause blindness. Its occurrence and development is related to blood glucose level, course of disease, environment and genetics. In recent years, with deepening and broadening of studies on the relations between genetic polymorphism and diabetic retinopathy, researchers have screened dozens of relevant genes. This review introduced the recent advances in the studies on genetic polymorphism in diabetic retinopathy.

　　KEYWORDS: diabetic retinopathy; gene; polymorphism

　　引言

    糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见、最严重的并发症之一，其发病率和致盲率呈逐年上升趋势。研究表明，DR是一个多基因、多阶段疾病，其发病机制复杂，目前公认的学说有：醛糖还原酶途径、非酶性糖基化作用、蛋白激酶C激活、血管舒张性前列腺素产物、视网膜生长因子产生、视网膜毛细血管血流改变等，整个病理过程涉及代谢酶、炎症、细胞因子、信号转导及离子通道等相关基因的变化［1］。基因多态性是指人类基因组中同一位置的基因或DNA序列具有不同类型，在人群中具有一定的分布频率。在基因组中，不同个体DNA序列上的单个碱基的差异称为单核苷酸多态性（SNPs）。尽管任意两个不相关的人的DNA序列有99.9%是一致的，剩下的0.1%包含遗传的差异因素非常重要，是造成人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应的原因。近年来，随着基因多态性与糖尿病视网膜病变关系的研究不断深入和扩展，已经筛选出可能与之相关的数十种基因。现将与糖尿病视网膜病变密切相关的基因多态性研究进展综述如下。

　　1醛糖还原酶基因

    在糖尿病微血管并发症的发病机制中，多元醇通路激活学说认为，在高血糖状态下，过量的葡萄糖可激活多元醇通路的关键酶醛糖还原酶（aldose reductase,AR），使大量葡萄糖转变为山梨醇，并在细胞内蓄积，造成组织内渗透压增高、细胞肿胀，从而导致选择性毛细血管周细胞丧失，血管收缩能力和自身调节失常，血循环障碍，在DR的发生和进展中起重要作用。
   
　　关于AR基因多态性与DR关系的研究近年来受到关注。Wang等［2］及Petrovic等［3］研究发现(AC)n串联重复序列多肽性8种等位基因，即Z+6，Z+4，Z+2，Z，Z2，Z4，Z6与Z8，其中Z2等位基因可能是DR的危险因子。Kao等［4］对164例1型糖尿病患者的研究明确了AR基因内部限制性内切酶BamHI的内切位点，发现BamHI基因多态性是由于第8内含子的第95位碱基C被A替代而产生。该研究结果显示，在糖尿病视网膜病变组中BB等位基因型及B等位基因频率显著升高。另有文献报道，醛糖还原酶基因5端调节区多态性与DR易感性显著相关，在145例2型糖尿病患者和123例对照人群中，存在C(106)T和C(12)G两种基因型，而在糖尿病患者中WT/C(106)T基因型的比例在DR患者中明显增高［5］。Olmos等［6］及dos Santos等［7］分别对美国及巴西2型糖尿病患者的研究发现，AR基因（106CC）基因型具有患DR易感性。

　　2糖基化终末产物受体基因

    糖基化终末产物（advanced glycosylation end productspecific receptor,AGER或RAGE）是葡萄糖及其它糖类对大分子物质非酶糖化形成的共价产物。长期慢性高血糖引起蛋白质非酶糖化形成的AGEs堆积在组织中，引起一系列反应。如糖基化终末产物能影响血管内皮通透性和自我调节功能；促进细胞因子释放和活化蛋白激酶（PKC），引起炎症反应；减轻NO的舒张血管作用和增加氧压力、促进低密度脂蛋白氧化等。这些因素共同作用最终引起患者视网膜血管病变。此外，研究发现AGEs能以剂量依赖的方式诱导培养的牛视网膜血管周细胞促凋亡基因Bax高表达与抗凋亡基因Bcl2的表达下降，通过周细胞凋亡加速糖尿病视网膜病变的进展［8］。

    Kumaramanickavel等［9］研究了200例印度2型糖尿病患者AGER的Gly82Ser基因多态性，发现Ser82等位基因在不伴DR患者中频率显著低于DR患者，表明该基因是印度人种2型糖尿病患者DR发生的低危险因素。Ramprasad等［10］研究发现AGER 基因启动子区的(374T/A)多态性与非增殖型糖尿病视网膜病变（NPDR）发生有关（OR＝1.814，95％CI：1.0053.273）；但另一方面，在中国、日本、欧洲等地的研究报道，AGER基因多态性与DR并无明显相关性［1113］，表明可能存在人种或地域差异，值得进一步研究。

　　3一氧化氮合酶基因

    一氧化氮（NO）作为一种重要的血管活性物质，影响眼底微循环血流动力学，与糖尿病视网膜病变中毛细血管闭塞、内皮细胞增殖、周细胞凋亡以及基底膜增厚密切相关。糖尿病引发的许多代谢异常，如高脂血症、自由脂肪酸过度释放、胰岛素抵抗等都影响NO的合成和降解。一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS) 是NO合成过程中的关键酶，具有3种亚型，即神经型（NOS1,nNOS）、诱导型（NOS2，iNOS）和内皮细胞型（NOS3,eNOS）。Kumaramanickavel等［14］对199例2型糖尿病患者的研究表明，iNOS的210bp等位基因是DR的危险因子（OR＝2.03，95％CI：0.96～4.35），而200bp及220bp等位基因是DR的保护性基因。而eNOS基因的多态性可能通过影响eNOS的表达和破坏血—视网膜屏障而导致2型糖尿病患者黄斑水肿的发生［15］。Frost等［16］发现ecNOS b/b基因型的1型糖尿病患者DR的发生率比a/a和b/a基因型患者显著增高（OR＝2.4，95％CI：1.1～5.3）。最近研究结果显示eNOS基因786T→C多态性与774C→T多态性与严重DR的发生有关，并且786T→C多态性是严重DR发病的独立危险因子之一［17］。

　　4血管紧张素转换酶基因

    血管紧张素转换酶(angiotensinconverting enzyme,ACE)广泛存在于心脑血管系统中，其参与的肾素—血管紧张素系统对机体心血管系统的调节、水电解质平衡及内环境的稳定等起重要作用。人视网膜血管内皮细胞上1型血管紧张素受体（AT1R）分布丰富，眼球组织肾素—血管紧张素活性比血循环中高。ACE活性影响血清和组织血管紧张素Ⅱ及缓激肽的水平，可能使糖尿病患者对糖尿病视网膜病变易感性增加。研究发现ACE基因定位于17q23染色体，包括26个外显子,其编码序列长度为43kb，由两个活性部位的两个同源结构域组成。ACE基因第16号内含子有缺失(D)或插入(I)287bp的Alu串联重复序列的多态性，从而产生了3种基因型：II型：490bp，DD型:190bp，DI型:490bp/190bp。早期国外许多研究者认为DR与ACE基因多态性无关。2000年Matsumoto等［18］研究发现在日本人中，增殖型糖尿病视网膜病变患者中D等位基因频率较背景性DR组和非DR组均明显升高。据国内文献报道，ACE基因I/D多态性与糖尿病视网膜病变的发生密切相关，ACE基因DD基因型具有患DR易感性，检测ACE基因型和测定血清ACE水平对于筛查糖尿病患者中的高危人群，早期发现DR具有重要意义［19,20］。

　　5血管内皮生长因子基因

    血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是内皮细胞特异性促有丝分裂原，具有促进内皮细胞增殖、增加血管通透性、诱导血管生成等多种功能，可调节内皮细胞外基质溶解，参与血管形成。在缺氧等多种因素影响下，VEGF过度表达，诱导视网膜血管闭塞，引起视网膜缺血，参与糖尿病视网膜病变的发生发展。增殖型糖尿病视网膜病变(PDR)患者房水和玻璃体中VEGF的含量升高，在PDR病理过程中起一定作用［21］。Balasubbu等［22］对210例印度2型糖尿病患者研究结果表明，VEGF基因启动区、5UTR的基因多态性是DR的主要危险因素之一。Buraczynska等［23］研究发现，VEGF基因启动区I/D多态性与DR有关，D等位基因的OR为2.27(95%CI:1.59～3.25)。Awata等［24］的研究结果表明，在VEGF基因启动区、5UTR和3UTR的中，5UTR 的(634)C→G基因多态性与DR关系最为密切，DR患者的C等位基因频率明显高于不伴DR患者。Errera等［25］对501例欧洲2型糖尿病患者的研究中发现，VEGF(634)C等位基因是增殖型糖尿病视网膜病变的独立危险因素之一(OR＝1.9，95%CI：1.01～3.79，P＝0.04)。

　　6对氧磷脂酶基因

    对氧磷脂酶(paraoxonase,PON)是一类芳香酯酶。众多研究发现糖尿病患者尤其合并微血管病变者的PON1活性较正常人明显降低，其可能原因是糖尿病患者循环血中存在一些抑制PON1活性的物质，如糖基化终末产物(AGEs)等；PON1也可被糖基化，从而影响其活性；此外，糖尿病患者脂质代谢紊乱、脂蛋白构象改变可影响PON1的作用底物。PON1活性下降使细胞膜脂质、脂蛋白过氧化增加，导致细胞代谢功能受损，引发微血管病变。PON基因位于第7号染色体长臂，属于由PON1、PON2、PON3构成的多基因家族，其中研究最多的是PON1基因。基因多态性是PON1活性的决定因素。Kao等［26］在大样本人群中进行研究，证实了PON1 54LL等位基因是1型糖尿病患者发生DR的独立危险因素(OR＝3.34，95%CI：1.95～5.75)，而192Q/R多态性与DR无关。而Bharti等［27］的研究则显示， 2型糖尿病患者DR组的PON1192QQ、54LL、PON2310CC频率虽有所增加但无统计学意义。二者研究结果的不同可能是由于种族的不同及1型与2型糖尿病自身的差异而引起的。Hofer等［28］对156例澳洲糖尿病患者的研究表明，PON1 基因启动子区GG(907)基因型是DR的保护因子。目前PON2及PON3基因与DR之间的关系尚不清楚。

　　7甲基四氢叶酸还原酶基因

    甲基四氢叶酸还原酶基因(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR) 是同型半胱氨酸(Hcy)代谢的重要酶，编码该酶基因的C677突变引起该酶缺陷可导致血浆Hcy水平增高。高Hcy血症通过损害血管内皮细胞，促进血管平滑肌细胞增生，导致毛细血管基底膜及血液流变学改变，在DR的病理生理改变中起重要作用。1994 年Goyette等［29］首次成功分离人类亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的cDNA。Maeda等［30］通过对日本患者的研究发现MTHFR基因突变与DR的发生有关，677C→T等位基因可能是DR的易感基因。2005年黄德芳等［31］对47例健康对照者和50例DR患者进行基因型分析，认为MTHFR基因677C→T碱基突变导致血浆Hcy水平升高是糖尿病视网膜病变发病的重要危险因素，但受叶酸浓度的影响。

   　 8维生素D受体基因
   
　　维生素D对胰岛素的释放和葡萄糖耐量的维持是必需的，其影响胰岛素分泌的具体机制可能同时围绕基因和非基因两个途径。维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)广泛分布于视网膜，血浆1,25(OH)2维生素D浓度与DR严重程度呈负相关。目前研究认为1,25(OH)2 D3能够通过对维生素D受体的上调而抑制β细胞的生长和分化，从而改变胰岛素的应答［32］。VDR基因多态性的基因型是用FokI、BsmI、ApaI和TaqI限制性内切酶酶切后分别所得的基因型FF、Ff、ff；BB、Bb、bb；AA、Aa、aa
和TT、Tt、tt以不同方式结合形成。近年来VDR基因与DR关系的研究逐渐成为热点。国外研究表明维生素D受体ApaI、BsmI、FokI等位基因多态性与DR有密切关系［33-35］。2006年我国学者孙京华等［36］采用片段长度差异等位基因特异性多聚酶链反应（FLDASPCR）技术，检测158例DR患者和198名正常对照者的VDRTaqI基因多态性，发现DR与维生素D受体TaqI基因多态性亦有一定关系［37］。

　　9血小板粘合素α2β1基因

    血小板α2β1(platelet integrin α2β1)粘合素分子是血小板上主要的胶原受体，可调节血小板与内膜组织的粘附，其数目和功能的任何变化都将成为凝血障碍的潜在危险因素。糖尿病视网膜病变是一种微循环障碍，血小板在其病理过程中起重要作用。高血糖使患者机体代谢紊乱，胶原非酶基糖基化，血小板处于高反应状态，小血管栓塞及微血栓形成，最终导致视网膜缺血缺氧。Matsubara等［38］于2000年首次报道了血小板粘合素α2β1基因的BglⅡ(+)等位基因与DM微血管病变存在相关性(OR＝3.41，95％CI：1.49～7.78)。Petrovic等［39］对258例白种人糖尿病患者的研究发现，血小板粘合素α2β1分子α亚单位遗传变异与DR发生相关(P＝0.008，OR＝2.4，95％CI：1.0～6.0)，表明BglⅡ(+)等位基因可能是DR的易感基因。

　　10其他基因

    除上述与糖尿病视网膜病变密切相关的基因外，据文献报道，细胞粘附分子－1（ICAM1）基因、胰岛素样生长因子（IGFI）基因、纤溶酶原激活剂抑制物（PAI1）基因、亮氨酸7脯氨酸 (Leu7Pro)基因等多态性均可能与DR的发生与进展存在不同程度的相关性［4043］。

　　11结语

    从以上与糖尿病视网膜病变相关的基因可以看出，各种基因产物在DR发病机制中可能发挥不同程度的作用。研究这些基因多态性的价值在于为以后的基因诊断和治疗提供一定的线索和帮助。目前通过不同角度、不同方法研究，已获得较多信息、资料和经验，加深了对DR病因的认识，但仍有许多悬而未决或存在争议且必须深入细致探索研究的问题，尤其是不同基因在DR发生发展中究竟起多大作用，以及这些基因多态性是否存在地域及人种差异。我国对糖尿病视网膜病变较深入的观察研究起步较晚，探明病变的本质和控制其发生发展的客观基础，在医学分子生物学领域内进行深入探索，应为今后努力的一个重要方向，有待于医学科学工作者在新的世纪中不断开拓前进。

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