老年女性代谢综合征炎性因子表达与二甲双胍干预的研究
【摘要】 目的 探讨老年女性代谢综合征(MS)与炎症之间的关系，以及二甲双胍（DMBG）对其的干预作用和机制。方法 老年女性非MS组53例，MS组65例。采用病例对照研究的方法，DMBG干预12 w前后进行MS、性激素和炎性因子相关指标的检测并比较。结果 MS组DMBG干预前较非MS组的体重指数（BMI）、腰围、腰臀比（WHR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、脉压差（PP）、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、甘油三酯（TG）、睾酮（TS）、白细胞（WBC）、高敏CRP(hsCRP)和白介素（IL）6均有升高（P＜0.05，P＜0.01），而高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、雌二醇（E2）、E2/TS降低（P＜0.05，P＜0.01）。MS组DMBG干预后较干预前BMI、腰围、WHR、FPG、TG、LDLC、TS、WBC、hsCRP和IL6均有降低，而HDLC、E2和E2/TS升高（P＜0.05，P＜0.01）。 结论 老年女性MS患者与炎症关系密切，hsCRP和IL6可能是预测其发生发展的炎性标志物；DMBG在改善糖脂代谢的同时,还具有明显的抗炎作用和激素调节作用。
【关键词】 老年 女性 代谢综合征 炎性因子 二甲双胍
代谢综合征(MS)是由腹性肥胖启动、以胰岛素抵抗为中心环节的一组疾病的组合。国内外研究都证实MS使女性心血管疾病（CVD）发生和死亡的危险性成倍增加，尤其是老年女性MS发生CVD危险事件较男性更高〔1～3〕。而MS往往伴随炎性因子水平的升高〔4～6〕。此类研究涉及的炎性因子主要有包括C反应蛋白（CRP）、白介素6（IL6）、白介素1β（IL1β）和肿瘤坏死因子(TNF)α等，其中以前二者较为重要。然而，老年女性MS与炎性因子的相关性研究在国内尚未见报道；炎性因子能否作为预测老年MS发生发展的炎性指标，尚需临床进一步研究证实。二甲双胍(DMBG)用于治疗2型糖尿病（T2DM）已有50年的历史，近来研究表明，DMBG不仅有降糖作用，而且具有抗炎等作用〔7～9〕。然而这一传统的降糖药是否抑制老年女性MS患者体内炎性因子的表达，调节性激素的平衡，从而减轻MS的炎症状态,上调雌激素的表达,发挥其内分泌代谢的调节与心血管的保护作用,尚不明确。本研究旨在探讨老年女性MS与炎性因子表达的相关性，以及DMBG对MS抗炎的疗效和作用机制，为研究老年女性MS的预测和防治提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2006年4月-2007年10月，我院和县妇幼保健院的门诊和住院老年女性患者作为MS干预组，健康老年女性查体者作为非MS组(对照组)。MS组65例,年龄60～81（平均69.63±7.29)岁。其中，并发原发性高血压45例,占69.23%；T2DM 21例，占32.30%；脂质代谢紊乱29例，占44.61%；非MS组53例,年龄60～75（平均68.48±6.91)岁。其中，并发原发性高血压11例,占20.75%；T2DM 6例，占11.32%；脂质代谢紊乱10例，占18.86%。两组无年龄差异(P＞0.05)，具有可比性。MS诊断标准参照2005年国际糖尿病联盟（IDF）MS华人诊断标准，其中以腰围男性＞90 cm，女性＞80 cm为基准。所有研究对象均排除感染、肿瘤、严重肝肾疾病和自身免疫性疾病。
1.2 体格检查 要求受试者穿内衣、脱鞋、免冠，测量身高、体重。取垂直站立姿势，双足分开25～30 cm，平稳呼吸，用一个没有弹性、最小刻度为1 mm的软尺在腋中线髂骨上缘和第12肋下缘连线的中点测量腰围，在股骨粗隆水平面上测量臀围。计算体重指数（BMI）和腰臀比(WHR)。采用校正的汞柱式血压计测量血压,测量前至少休息5min,保持安静，测3次右上臂肱动脉血压,取平均值。坐位时患者肘关节与心脏处于同一水平，卧位时患者上臂平腋中线。以Korotokoff第1音为收缩压（SBP）,第5音为舒张压（DBP）,2次测量至少间隔2 min。脉压差（PP）为SBP与DBP的差值。
1.3 血液检查 所有入选者禁食12 h以上，次日早晨采集血标本。所收集的血标本均置于无菌带塞试管中，不抗凝，3 000 r/min离心10 min，分离出血清，将处理好的样品贮于-80℃低温冰箱内保存。为避免批间误差和测量误差，样本在全部标本收集完后一次性成批检测。空腹静脉血。使用酶法测定FBG、TC和TG，匀相测定法测定LDLC和HDLC。使用免疫比浊法测定hsCRP含量，检测试剂盒为上海申能德赛公司产品。使用ELISA法测定IL6，试剂盒由军事医学科学院提供，由日立7010全自动生化分析仪检测。血清雌二醇（E2）和睾酮（TS）的测定采用美国罗氏Elecsys 2010全自动电化学发光免疫分析仪检测。所有测定均严格按说明书进行操作。
1.4 干预方法 MS药物干预组在严格控制饮食和运动基础上开始口服DMBG(北京双鹤现代医药技术有限责任公司生产，国药准字H11020908)。每天1 000 mg，分2～3次餐前30 min口服。持续用药16 w。干预前后测定以上检测指标。除了使用DMBG外,未使用影响以上检测指标的其他药物。
1.5 统计学处理 应用SPSS12.0软件，计量资料以x±s表示，进行t检验。
2 结 果
2.1 非MS组与MS基础指标的比较（见表1） MS组DMBG干预前较非MS组的体重指标（BMI、腰围和WHR）、BP（SBP、DBP和PP）、FBG、TC、TG和LDLC均有升高（P＜0.05，P＜0.01），而HDLC降低（P＜0.05）。DMBG干预后较干预前的体重指标（BMI、腰围和WHR）、SBP、DBP、FBG、TG和LDLC均有降低（P＜0.05，P＜0.01）；HDLC升高(P＜0.01)；而TC和PP无明显下降（P＞0.05）。DMBG干预后较非MS组体重指标（BMI、腰围和WHR）、BP（SBP、DBP和PP）、FBG、TG和LDLC仍然升高（P＜0.05，P＜0.01），而HDLC虽仍然有降低趋势，但无统计学差异（P＞0.05）。
2.2 非MS组与MS组血清性激素水平的比较（见表2） DMBG干预前较非MS组的E2、E2/TS均显著降低（P＜0.01），TS升高（P＜0.01）；DMBG干预后较DMBG干预前的E2、E2/TS均升高（P＜0.01，P＜0.05），TS降低（P＜0.05）；DMBG干预后较非MS组的E2、E2/TS仍然降低（P＜0.05），TS升高（P＜0.05）。
2.3 非MS组与MS组血清炎性指标水平的比较（见表3） DMBG干预前较非MS组的WBC、hsCRP和IL6均升高（P＜0.01）；DMBG干预后较DMBG干预前的3项炎性指标均降低（P＜0.01，P＜0.05）；DMBG干预后较非MS组的3项炎性指标仍然升高（P＜0.01，P＜0.05）。表1 MS组与非MS组基础指标的比较与非MS组比较：1）P＜0.05，2）P＜0.01；与干预前比较：3）P＜0.05，4）P＜0.01；下表同表2 MS组与非MS组血清性激素水平的比较 表3 MS组与非MS组炎性指标的比较
2.4 DMBG的副作用 当用药至1 w后，除5例轻度恶心、食欲减退和腹部不适，3例口干、口苦，3例肝功ALT稍微升高，2例空腹后低血糖外，其余未见乳酸性酸中毒等明显的不良反应，不影响该药的继续应用。
3 讨 论
MS的发病率在我国逐年攀升，且随着年龄增加患病率增高，55岁以上患病率高达20.26%，其中，女性为23.94%〔3〕。腹性肥胖是MS最普遍的特征和核心组分，所有肥胖人群均存在不同程度的胰岛素抵抗（IR），且肥胖与IR程度相平行，是MS发生的始动环节和决定性因素〔5，10〕。MS的诊断标准国际上尚未完全统一。鉴于腹性肥胖在临床MS诊断中具有的核心地位，并有利于量化心血管疾病危险性〔10，11〕和更实用的指导MS患者纠正不良生活方式〔12〕，本研究采纳IDF的MS诊断标准。体重指数大于25.0的妇女，较男性更容易出现腰围增大，具有更高的CVD危险〔1〕。女性一旦进入绝经期，由于雌激素水平的急剧下降，其内脏性肥胖的发生率急剧增加，产生MS和CVD可能性比男性大得多〔2，13〕。本研究发现MS组的体重相关指标均较非MS组增加，提示肥胖在老年女性MS发病中起重要作用。
MS是一个低度的、慢性的、系统性的炎症状态（代谢性炎症 “metaflammation”）〔5，6〕。多种炎症因子作为致病介质参与了IR与MS的发生发展，是肥胖和T2DM的一个关键特征〔4〕。脂肪组织不仅是一个脂肪储存库，而且是一个重要的内分泌器官。腹部脂肪组织而非全身总体脂肪是MS的主要决定因素，是分泌炎性因子的主要器官之一，可分泌IL6和TNFα等各种脂肪细胞因子(adipokines or adipocytokine)〔10，11〕。这些炎性因子不仅能够干扰胰岛素的信号传导通路产生IR，而且能够导致高胰岛素血症、高血脂和高血压；炎症因子表达的程度与MS中的肥胖、高胰岛素血症、高血脂和高血压的程度成正比〔6，14〕。
hsCRP具较CRP有更高的敏感性，可以检测出体内CRP的微小变化。CRP不仅是炎性标志物，本身亦可直接参与MS的发生、发展。肝脏产生的CRP主要受IL6调控。反之，CRP能够刺激白细胞释放IL6等炎性因子。CRP可能通过下列机制促进MS的发生发展:①刺激单核细胞等释放IL6等炎性因子，通过激活NFκB、阻滞胰岛素信号传导、降低胰岛素敏感性、抑制脂肪合成和促进脂解作用等导致IR的发生〔4〕。②CRP和IL6 等炎性因子能够抑制内皮型一氧化氮合酶的活性，升高血压。 IL6水平的升高是T2DM发病的独立危险因素〔15〕。③抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ的表达，加重胰岛素抵抗〔4〕。相反，胰岛素可拮抗CRP的合成。IR时，胰岛素敏感性下降，对肝脏合成CRP抑制作用减轻，引起CRP合成增加〔4〕。一般来说,女性体内脂肪组分较男性高,而脂肪组织是影响机体慢性炎症和hsCRP浓度的主要因素之一，而且，相同肥胖程度的男性体内脂肪分解比女性活跃〔16〕,一定程度上削弱了慢性炎症反应，因此,女性MS与hsCRP联系比较男性更密切。本研究发现老年女性MS患者与正常对照组相比，不仅BMI、腰围、WHR、BP、SBP、DBP、PP、FBG、TC、TG和LDLC增高，HDLC下降，而且WBC、hsCRP和IL6均明显升高，佐证了慢性炎症状态与MS的相关性，是MS的重要组分和特征。
雌激素对机体的代谢和循环等系统有诸多保护作用:①降低胆固醇（CH）和LDL，升高HDL〔17〕;②改善血管内皮功能，促进血管舒张,抑制血管收缩及平滑肌细胞增生〔18〕;③降低胰岛素抵抗;④抗炎〔19〕。而对于女性来说，雄激素作用与雌激素相佐：不仅导致血脂紊乱，而且引起血管内皮功能失调〔18〕，升高血压〔20〕，诱发胰岛素抵抗，导致MS 〔21〕。肥胖的女性尤其是腹部肥胖的女性容易发展成为功能性的雄激素过多症〔22〕。肥胖妇女绝经后具有较高的睾酮水平、更多的胰岛素抵抗和更高的心血管疾病的危险〔14，23〕。体内E2/TS比值与血清脂肪细胞因子成正比，E2/TS比例失调可能比性激素单独变化更为重要〔24〕。IL6等炎症因子可以影响雌激素在体内的代谢,削弱雌激素对胰岛素抵抗的保护作用〔16〕。在正常女性机体内存在雌雄激素的动态平衡,一旦这个平衡遭到破坏就会引起一系列生理病理变化,诸如血脂代谢异常等。本研究证实，老年女性MS较非MS组有更低的E2和更高的TS水平，而且E2/TS降低。提示体内性激素的失调是老年女性MS发生和发展的重要因素。
除了降低血糖、增强胰岛素的敏感性和改善高胰岛素血症外，DMBG能够显著减少WHR、血清TS和游离脂肪酸〔7〕；改善血脂紊乱：降低TC、非常低密度脂蛋白（VLDLC）、LDLC；增加HDLC〔25〕；剂量依赖性地抑制NFκB和IL1β诱发的CRP和IL6等多种致炎细胞因子表达〔8，9〕；减轻血管炎症、改善血管内皮功能紊乱、改善血管舒张性、降低血压〔26〕。本研究发现MS患者使用DMBG干预后，虽然与非MS相比，体重指标、BP、FBG、TG和LDLC仍然升高，但较干预前体重指标、SBP、DBP、FBG、TG和LDLC均有降低；HDLC升高。说明DMBG对MS的各组分：体重、血糖、血压和血脂均有明显的治疗作用。不仅如此，DMBG有明显的激素调节作用和抗炎作用，从而有效地控制老年女性MS的发生和发展。
【参考文献】
1 Wessel TR，Arant CB，Olson MB,et al.Relationship of physical fitness vs body mass index with coronary artery disease and cardiovascular events in women〔J〕.JAMA，2004;292（10）:117987.
2 Butler J，Rodondi N，Zhu Y,et al.Metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease in older adults〔J〕.J Am Coll Cardiol，2006;47（8）:1595602.
3 吴桂贤，吴兆苏，刘 静，等.11省市代谢综合征患者中心脑血管病发病率队列研究〔J〕.中华流行病学杂志，2003；7（24）：5513.
4 Hotamisligil GS.Inflammation and metabolic disorders〔J〕.Nature，2006;444（7121）:8607.
5 Kahn SE，Zinman B，Haffner SM,et al.Obesity is a major determinant of the association of Creactive protein levels and the metabolic syndrome in type 2 diabetes〔J〕.Diabetes，2006;55（8）:235764.
6 Festa A，D′Agostino R Jr，Howard G,et al.Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome：the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)〔J〕.Circulation，2000;102（1）:427.
7 MorinPapunen LC，Vauhkonen I，Koivunen RM,et al.Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiolcyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome：a randomized study〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000;85(9)：31618.
8 Isoda K，Young JL，Zirlik A,et al.Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factorkappaB in human vascular wall cells〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006；26（3）:61147.
9 Hattori Y，Suzuki K，Hattori S,et al.Metformin inhibits cytokineinduced nuclear factor kappaB activation via AMPactivated protein kinase activation in vascular endothelial cells〔J〕.Hypertension，2006;47（6）:11838.
10 Despres JP，Lemieux I.Abdominal obesity and metabolic syndrome〔J〕. Nature，2006;444（7121）:8817.
11 Carr DB，Utzschneider KM，Hull RL,et al.Intraabdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome〔J〕.Diabetes，2004;53（8）:208794.
12 IDF Clinical Guidelines Task Force.Global Guideline for Type 2 Diabetes：recommendations for standard，comprehensive，and minimal care〔J〕. Diabet Med，2006;23（6）:57993.
13 Lidfeldt J，Samsioe G，Agardh CD.Obese women and the relation between cardiovascular risk profile and hormone therapy，glucose tolerance，and psychosocial conditions〔J〕.Diabetes Care，2006;29(11):247782.
14 FernandezReal JM，Vayreda M，Richart C,et al.Circulating interleukin 6 levels，blood pressure，and insulin sensitivity in apparently healthy men and women〔J〕.J Clin Endocr Metab，2001;86（3）:11549.
15 Pradhan AD，Manson JE，Rifai N,et al.Creactive protein,interleukin 6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus〔J〕.JAMA，2001;286（3）:32734.
16 Dandona P，Aljada A，Chaudhuri A,et al.Metabolic syndrome：a comprehensive perspective based on interactions between obesity，and inflammation〔J〕.Circulation，2005;111（11）:144854.
17 Sack MN，Rader DJ，Cannon RO.Oestrogen and inhibition of oxidation of lowdensity lipoproteins in postmenopausal women〔J〕.Lancet，1994;343（8892）:26970.
18 Li XP，Zhou Y，Zhao SP,et al.Effect of endogenous estrogen on endothelial function in women with coronary heart disease and its mechanism〔J〕.Clin Chim Acta,2004；339（12）:1838.
19 Harkonen PL，Vaananen HK.Monocytemacrophage system as a target for estrogen and selective estrogen receptor modulators〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2006;1089:21877.
20 Chen MJ，Yang WS，Yang JH,et al.Relationship between androgen levels and blood pressure in young women with polycystic ovary syndrome〔J〕.Hypertension，2007;49(6):14427.
21 Coviello AD，Legro RS，Dunaif A.Adolescent girls with polycystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolic syndrome associated with increasing androgen levels independent of obesity and insulin resistance〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2006;91 (2)：4927.
22 Pasquali R.Obesity and androgens：facts and perspectives〔J〕.Fertil Steril，2006;85(5)：131940.
23 Apridonidze T，Essah PA，Iuorno MJ,et al.Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2005;90(4):192935.
24 Rosano GMC.Androgens and coronary artery disease，a sexspecific effect of sex hormones〔J〕?Eur Heart J，2000;21(11):86871.
25 Kirpichnikov D，McFarlane SI，Sowers JR.Metformin：an update〔J〕.Ann Intern Med，2002;137(1):2533.
26 Henry RR.Insulin resistance：from predisposing factor to therapeutic target in type 2 diabetes〔J〕.Clin Ther，2003;25(Suppl B)：B4763.
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