低分子肝素改善慢性心力衰竭患者心功能的临床研究
【摘要】 目的 观察低分子肝素(法安明)对慢性心力衰竭(心衰)患者凝血功能及心功能的影响。方法 98例慢性心衰患者(NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级)随机分成2组,治疗组(49例)和对照组(49例)。对照组给予强心、利尿、扩血管治疗,治疗组在此基础上加用低分子肝素5 000 U/次皮下注射,2次/d共1个月。治疗后检查心脏超声,评估心功能,测定血浆D二聚体，血浆纤维蛋白原水平。结果 1个月后治疗组血浆D二聚体，血浆纤维蛋白原水平明显降低(P<0.01)。心功能按NYHA分级治疗组与对照组比较有明显改善(P<0.01),左室射血分数有明显提高(P<0.01)。结论 低分子肝素能降低血浆D二聚体，血浆纤维蛋白原水平,改善心脏功能,有益于慢性心衰的治疗。
【关键词】 肝素，低分子量；心力衰竭，充血性；心功能；凝血功能
Clinical study on the protective effects of low molecular weight heparin on cardiac function of patients with chronic heart failure ZHANG Zixue, HAO Xuejun, HE Xiaohua. Department of Internal Medicine, Funing Country People's Hospital, Hebei, Funing 066300
【Abstract】 Objective To observe the effects of low molecular weight heparin on cardiac function and coagulation function of patients with chronic heart failure.Methods 98 patients with chronic heart failure(NYHA GradeⅡ～Ⅳ) were randomly divided into two groups. 49 patients in control group were treated by cardiac, diuretic and dilating vessels, while the other 49 patients in treatment group,on the therapeutic basis of control group, were treated with low molecular weight heparin 5000 U once, twice a day for 1 month. One month after treatment, the levels of plasma fibrin Ddimer and fibrinogen were tested and cardiac function were detected by echocardiogram. Results One month after treatment, the levels of plasma fibrin Ddimer and fibrinogen were obviously decreased in treatment group, as compared with those of control group(P<0.01). At the same time, the cardiac function (NYHA GradeⅡ～Ⅳ) in treatment group was significantly improved, as compared with that of control group(P<0.01), and left ventricular ejection fraction in treatment group was obviously increased(P<0.01). Conclusion The low molecular weight heparin can improve cardiac function, reduce levels of plasma fibrin Ddimer and fibrinogen, which is helpful to treat chronic heart failure.
【Key words】 low molecular weight heparin; chronic heart failure; cardiac function; coagulation function
心力衰竭(心衰)是任何原因的初始心肌损伤(心肌梗死、血流动力负荷过重、炎症),引起心肌结构和功能的变化,最后导致心室射血和充盈功能低下［1］。在初始心肌损伤后有多种内源性神经激素(如交感活性、肾素血管紧张素(RAA)系统精氨酸加压素等)和细胞因子(如肿瘤坏死因子α、白介素6 )被激活,神经激素和细胞因子等长期的慢性激活促使心肌重塑,加重心肌损伤和心功能损害,后者又进一步激活神经激素细胞因子形成恶性循环［2］。低分子肝素是由普通肝素经硝酸去极化分解、纯化所得的分子量比较小的肝素片段,它在药效学等方面较普通肝素有明显优势，但它在改善心衰患者心功能方面的作用笔者所见报道甚少。本文旨在探讨应用低分子肝素对慢性心衰患者心功能的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究入选患者共98例,均为2005年10月至2006年12月我院心内科收治的住院患者,其中男59例,女39例；年龄39～78岁，平均年龄(64±9)岁。病程8个月至12年,平均病程(4.6±2.8)年。冠心病46例,扩张型心肌病11例,高血压病33例,风湿性心脏病8例。按纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级标准,本组病例均属Ⅱ～Ⅳ级。左室射血分数(LVEF)≤50%。98例患者被随机分为低分子肝素治疗组(49例)和对照组(49例),治疗组男30例,女19例；年龄39～77岁，平均年龄(65±10)岁；病程8个月至11年,平均病程(4.5±2.2)年;对照组男29例,女20例；年龄40～78岁，平均年龄(65±10)岁；病程1～12年,平均病程(4.5±2.7)年。2组患者均给予ACEI、利尿剂、地高辛和β受体阻滞剂(2组剂量基本相同)。治疗组加用低分子肝素(法安明),剂量为5 000 U,2次/d皮下注射,共注射1个月。
1.2 试验方法 (1)心功能评估按NYHA分级标准。(2)实验室检查:受试者治疗后1个月均取空腹静脉血，0.129 mol/L枸橼酸钠抗凝，3 000 r/min离心10 min后分离并留取上层血浆，置-80℃冻存。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定血浆D二聚体，血浆纤维蛋白原含量用PTFgrinigen试剂盒。(3)心脏彩色超声测定:在治疗前、治疗后1个月、3个月分别测定左心室(左室)舒末内径和左室射血分数,所有数据由同一名医师测量。
1.3 统计学分析 计数资料采用χ2检验，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
进入试验的98例患者均完成原始记录,1月内无退出。
2.1 2组治疗前一般情况、心功能分级、左室射血分数、左室舒末内径比较，见表1。2组有关参数差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。表1 2组治疗前各参数比较
2.2 低分子肝素对心衰患者凝血功能的影响。见表2。 表2 2组治疗后凝血指标的变化 注：与对照组比较，*P＜0.01
2.3 低分子肝素对心衰患者心功能的影响。见表3。表3 2组治疗后心功能的变化 注：与对照组比较，*P＜0.01
3 讨论
研究结果表明充血性心衰患者体内存在有高凝状态,此状态的产生与心衰状态时的多种病理因素有关,如心脏的舒缩功能障碍、血液淤滞、组织缺血缺氧、血小板激活、血管内皮细胞损伤等。目前认为充血性心衰时血栓形成的机制是:心腔扩大使心室顺应性下降、心输出量降低、血流异常,血小板异常,血管内皮细胞损伤,内皮下胶原暴露,从而激活血小板和凝血酶。这些异常增加了心衰时血栓形成的危险性,而且影响了左室收缩功能［3］。D二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶降解而产生的最简单的特异性降解产物,其水平的增高不仅可反映继发性纤溶亢进的存在,而且也间接地反映凝血酶活性的增强［4］。
研究表明低分子肝素能够明显改善心衰患者的高凝状态，心衰患者血浆D二聚体及纤维蛋白原含量水平显著增高,提示病理因素在激活凝血系统的同时,也激活了纤溶系统。充血性心衰患者体内的高凝状态与心功能的严重程度有明显关系,提示我们应对其微血栓形成的并发症给予高度重视,并给予一定的抗凝治疗,控制高凝状态的进展,从而提高治愈率,改善预后。低分子量肝素具有更强大的抗血栓形成作用、更高的皮下注射生物利用度、更长的消除半衰期［5］；它降低对血浆中脂肪分解活性的刺激,还可降低发生肝素相关性血小板减少的可能性;在使用普通肝素或口服抗凝血药有禁忌的患者中也能安全地使用。低分子量肝素保留了普通肝素抗血栓形成作用,减轻或避免了普通肝素的不良作用,使用更方便。低分子肝素抑制了血液高凝状态,阻止或延缓了心功能的恶化，从而实现了对心衰患者的保护作用。
研究表明应用低分子肝素治疗慢性心衰，可以明显改善心功能，提高射血分数。低分子肝素经临床试验证实连续应用90 d安全有效，出血等不良反应较小，因此可用于较长时间的治疗。推测低分子肝素改善心衰患者的心功能,其作用机制是多方面的。(1)低分子肝素具有明显的利尿作用,通过其利尿作用可以减轻心脏的负荷从而改善心功。其作用机制包括:①通过抗凝、促纤溶活性,改善肾脏的微循环,溶解在肾小球毛细血管形成的微血栓,增加灌注量；②抑制醛固酮的合成和分泌；③增加肾小球滤过膜的负电荷,维持肾小球滤过膜的通透性,使带电荷的白蛋白不易通过,可以减轻蛋白尿；④抑制内皮素的合成及作用；⑤抑制激活的补体分解产物；⑥对抗激肽系统。(2)低分子肝素可降低血黏度。心衰时大量使用利尿剂后常常因血液浓缩、红细胞聚集,从而使血黏度增加,加重血液的高凝状态。而低分子肝素能增加血管壁和血细胞表面的负电荷,降低血细胞聚集力和血液黏滞力,改善微循环,缓解心衰的高凝状态［6］。肝素促使释放的酯酶能降低LDL、VLDL、甘油三酯和胆固醇,同时增加HDL,从而降低血脂,降低血黏度,减轻高凝状态［7］。(3)低分子肝素具有保护内皮细胞的功能,从而具有防止血栓形成［8］，稳定内皮细胞的功能。因此我们认为慢性心衰常规治疗过程中，应用低分子肝素可以改善心功能，提高治疗效果。
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